Charakterisierung der Ficolin-B Expression in Immunzellen

Expression, Regulation und funktionelle Bedeutung von Ficolin-B in Immunzellen

Zusammenfassung

Das angeborene Immunsystem stellt die erste Verteidigungslinie gegenüber pathogenen Mikroorganismen dar und beruht auf der schnellen Erkennung konservierter molekularer Strukturen. Eine zentrale Rolle spielen hierbei sogenannte Pattern Recognition Molecules (PRM), zu denen auch die Ficoline gehören. Während die Funktion humaner Ficoline vergleichsweise gut untersucht ist, sind die Aufgaben des murinen Ficolin-B bislang nur unvollständig verstanden. Dieser Review gibt einen Überblick über Struktur, Expression und bekannte Funktionen von Ficolinen mit besonderem Fokus auf Ficolin-B. Dabei werden insbesondere experimentelle Befunde zur zelltypspezifischen Expression, zur Regulation während Differenzierungs- und Reifungsprozessen sowie zur möglichen funktionellen Rolle von Ficolin-B im angeborenen Immunsystem zusammengefasst und diskutiert.

1. Das angeborene Immunsystem und Pattern Recognition

Das angeborene Immunsystem ermöglicht eine unmittelbare Abwehr gegenüber einer Vielzahl von Pathogenen. Im Gegensatz zur adaptiven Immunantwort basiert es nicht auf Antigenspezifität oder immunologischem Gedächtnis, sondern auf der Erkennung evolutionär konservierter Strukturen, sogenannter pathogen-associated molecular patterns (PAMPs).

Diese werden durch Pattern Recognition Receptors (PRR) erkannt, die entweder membrangebunden, intrazellulär oder löslich vorliegen. Neben klassischen membranständigen PRR wie Toll-like- Rezeptoren spielen lösliche PRR – auch als Pattern Recognition Molecules bezeichnet – eine wichtige Rolle in der angeborenen Immunabwehr.

2. Struktur und Einordnung der Ficoline

Ficoline sind lösliche Lektin-ähnliche Proteine des angeborenen Immunsystems, die strukturelle Merkmale von Collectinen und Fibrinogen kombinieren. Sie bestehen aus einer N-terminalen cysteinreichen Region, einer kollagenartigen Domäne sowie einer C-terminalen fibrinogenähnlichen Domäne, die für die Ligandenbindung verantwortlich ist.

Die funktionelle Einheit der Ficoline bildet ein Oligomer aus mehreren identischen Untereinheiten, wodurch eine multivalente Bindung an Oberflächenstrukturen von Pathogenen ermöglicht wird. Diese multivalente Interaktion erhöht die Bindungsstärke und unterstützt die immunologische Funktion der Proteine.

3. Ficoline in verschiedenen Spezies

Beim Menschen sind drei Ficoline beschrieben: Ficolin-1 (M-Ficolin), Ficolin-2 (L-Ficolin) und Ficolin-3 (H-Ficolin). Diese unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Expression, Ligandenspezifität und Fähigkeit zur Aktivierung des Komplementsystems.

Im murinen System existieren zwei Ficoline: Ficolin-A und Ficolin-B. Während Ficolin-A überwiegend in der Leber exprimiert wird und als Plasmaficolin fungiert, ist Ficolin-B vor allem in Zellen der myeloischen Linie lokalisiert. Aufgrund funktioneller und struktureller Ähnlichkeiten wird Ficolin-B häufig als Ortholog des humanen M-Ficolins betrachtet.

4. Expression von Ficolin-B im murinen Immunsystem

Die Expression von Ficolin-B ist stark zelltypspezifisch und auf Zellen des angeborenen Immunsystems beschränkt. Hohe mRNA-Expressionsniveaus finden sich im Knochenmark sowie in der Milz. Innerhalb des Knochenmarks ist die Expression hauptsächlich auf myeloische Zellpopulationen beschränkt.

4.1 Dendritische Zellen

In aus Knochenmark generierten dendritischen Zellen ist Ficolin-B-mRNA nachweisbar, wobei die Expression während der Differenzierung und Reifung deutlich abnimmt. Unreife dendritische Zellen zeigen höhere Expressionsniveaus als reife Zellen. Zusätzlich führt eine immunologische Stimulierung zu einer weiteren Reduktion der Expression.

4.2 Makrophagen

Auch in aus Knochenmark differenzierten Makrophagen ist Ficolin-B-mRNA nachweisbar. Ähnlich wie bei dendritischen Zellen nimmt die Expression mit zunehmendem Reifegrad ab. Reife oder aktivierte Makrophagen weisen geringere Expressionsniveaus auf, was auf eine Funktion in früheren Entwicklungsstadien hinweist.

4.3 Neutrophile Zellen

Neutrophile Zellen zeigen ein abweichendes Expressionsmuster. Während der Differenzierung kommt es zu einem deutlichen Anstieg der Ficolin-B-Expression in mittleren Entwicklungsstadien. Im Gegensatz zu anderen myeloischen Zelltypen kann eine Stimulierung reifer neutrophiler Zellen die Expression weiter erhöhen.

5. Regulation der Ficolin-B-Expression

Die Regulation der Ficolin-B-Expression ist eng an Differenzierungs- und Reifungsprozesse gekoppelt. In mehreren Zelltypen zeigt sich eine inverse Beziehung zwischen Reifegrad und Expressionsniveau. Immunologische Stimuli beeinflussen die Expression zelltypspezifisch.

Promotoranalysen weisen darauf hin, dass die Transkription von Ficolin-B durch klassische Signalwege des angeborenen Immunsystems reguliert wird, ohne jedoch direkt mit bekannten Mechanismen der Komplementaktivierung verknüpft zu sein.

6. Funktionelle Bedeutung von Ficolin-B

Im Gegensatz zu humanen Ficolinen konnte für murines Ficolin-B bislang keine Aktivierung des Komplementsystems nachgewiesen werden. Insbesondere fehlt die Fähigkeit zur Bindung von MASP-Proteasen, was auf strukturelle Besonderheiten zurückgeführt wird.

Die intrazelluläre Lokalisation von Ficolin-B in Lysosomen und späten Endosomen legt nahe, dass das Protein vorwiegend intrazelluläre Funktionen übernimmt. Diskutiert werden mögliche Rollen bei der Prozessierung phagozytierter Pathogene oder bei der Regulation der Immunzelldifferenzierung.

7. Schlussfolgerung und Ausblick

Ficolin-B ist ein streng reguliertes Protein des angeborenen Immunsystems mit einer zelltypspezifischen Expression in myeloischen Immunzellen. Die Unterschiede zu anderen Ficolinen sprechen für eine eigenständige funktionelle Rolle.

Zukünftige Studien sollten sich auf die molekularen Mechanismen der Ficolin-B-Funktion konzentrieren, insbesondere auf intrazelluläre Interaktionspartner und regulatorische Prozesse während der Immunzellreifung. Ein vertieftes Verständnis dieser Zusammenhänge könnte neue Einblicke in die Feinregulation des angeborenen Immunsystems ermöglichen.